清华大学姚骏研究组在《自然》在线发表论文

姚波

清华大学姚骏研究组在《自然》在线发表论文
报告利用诱导多能干细胞技术研究人类躁狂抑郁症发病机制新进展

清华大学新闻网10月30日电（通讯员 朱 梅）10月28日，清华大学生命学院姚骏研究组在国际顶级学术期刊《自然》在线发表题为“躁狂抑郁症病人的超兴奋神经元对锂处理的选择性反应”（Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder）的研究论文，报告了在基于诱导多能干细胞技术的人类躁狂抑郁症的发病机制方面的最新研究进展。

双极性躁狂抑郁症（Bipolar Disorder, BD）、抑郁症和精神分裂症等复杂的神经心理疾病严重威胁全人类的正常生活甚至生命安全，对经济发展和社会稳定带来诸多不良影响。尤其是BD病人，其临床症状表现为躁狂与抑郁这两种极端相反的情绪间歇发生，针对BD的特异性临床药物的开发研究长期以来也进展缓慢，构建一个精确强大的BD疾病模型并进行致病机制的研究是神经科学领域的重要任务。

姚骏研究组与美国索尔克研究所的弗雷德·盖奇实验室和加州大学圣迭戈分校的约翰·凯尔索研究组共同合作，利用人工诱导多能干细胞（iPSC）技术在躁狂型BD病人的成纤维细胞中过表达四个重编程因子以获得携带躁狂症遗传信息的的诱导多能干细胞，并进一步将这类干细胞定向分化为大脑海马区dentate gyrus颗粒神经元。透过RNA-seq基因表达谱深度分析，并结合线粒体功能检测、电生理学分析以及钙荧光成像实验，姚骏研究组发现躁狂症神经元线粒体功能显著亢进，并且具有超兴奋（Hyperexcitability）的基因型和表型特征，亢进的线粒体代谢为神经元的超兴奋提供了必需的能量。

图为躁狂病人iPSC分化的神经元具有超兴奋特征：a. 从干细胞到海马dentate gyrus颗粒神经元的分化途径。b. 处于不同分化阶段的细胞的免疫荧光分析。c. 神经电生理学分析发现病人的神经元的动作电位发放频率显著高于正常人神经元。

临床上，锂盐被广泛地用来治疗躁狂病人，但是只有不到一半的躁狂病人服用锂盐后病情会有显著改善。为了进一步确定超兴奋是否是BD在细胞水平上的缺陷表型，姚骏研究组利用锂盐的这一特性，将参与研究的BD病例分为对锂盐有反应组和无反应组，并将这两组不同的神经元进行多重比较。结果显示，用锂盐处理临床上对锂有反应的病人的神经元，细胞兴奋性和线粒体功能会得到显著改善；然而对于临床上对锂无反应的病人的神经元，锂盐处理则作用甚微。这些差异从两组细胞在药物处理后的RNA-seq基因表达分析中得到了完全的验证。因此，躁狂病人的iPSC分化产生的海马神经元的超兴奋性与该病的临床症状具有特殊相关性。

在针对双极性躁郁症的研究中，姚骏研究组使用细胞兴奋性和锂盐反应性作为两条指标，不但阐明了神经元超兴奋是躁狂症在细胞水平上的缺陷表型，而且发现了在BD神经元中PKA/PKC和线粒体相关基因与细胞兴奋性之间有相互关联的改变，意味着这些通路可能参与导致神经系统超兴奋。多年以来，忽视BD病人对锂盐的不同反应导致了临床上重复地使用试错法来寻找理想的药物。发现BD病人对锂盐的特异反应性，不仅可以有益于发展新的治疗方法，也会有益于发展DNA或其它的生物标记预测物，这些都可以促进临床疾病治疗，有助于开发更具特异性的精神疾病治疗药物。该研究在深入理解BD的发病机理、增强临床诊断和开发新疗法方面迈出了神经科学领域内重要的第一步。

清华大学生命学院姚骏研究员、美国索尔克研究所弗雷德·盖奇教授以及加州大学圣迭戈分校约翰·凯尔索教授为本论文的通讯作者；姚骏研究组访问教授吉拉姆·默特恩斯博士和CLS项目博士生王秋文为共同第一作者；生命学院博士后郑毅、PTN项目博士生杨博，以及中科院北京基因组所米双利研究组也对此研究做出了重要贡献。该研究获得了国家自然科学基金委、膜生物学国家重点实验室、中组部青年千人计划基金以及生命科学联合中心的经费支持。

论文链接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature15526.html

黄帝御医姚氏

躁狂抑郁症的发病与精神因素有关。对这一理论的认识，中医书籍中早有记载。如《如枢》中写道：“悲哀忧愁则心动，心动则五脏六腑皆摇”，“心术惕思虑由伤神，伤神则恐惧自失……”，“脾忧愁而不解则伤意，意伤则意乱，四肢不举”，“肾盛怒而不止则伤志，志伤则喜忘其前言”，“恐惧而不解则伤精，精伤则骨酸痿厥，精时自下”。又如《素身》中写道：“喜伤心”，伤肝”，“思伤脾”，“悲伤肺”，“恐伤肾”，“惊伤胆”。这些描述表明中医对抑郁症的精神因素的重视，而且把人的情绪变化分为怒、喜、思、悲、恐、忧、惊，称为“七情”，同时又注重情志活动与脏腑的关系，把这些不同的情绪变化，与肝、心、脾、肺、肾、胆密切联系起来。肝心脾肺肾等脏器的功能变化，可以表现出不同的精神症状。这说明古人已认识到精神因素不仅可以引起抑郁症，也可造成脏腑的一些变化；反过来，脏腑的变化，同样可引发精神症状。如《灵枢》中写道：“肝气虚则恐，实则怒，心气虚则悲，实则笑不休。”此外，劳逸失度、久病体虚、饮食不节等都能引起阴阳失交、阳不入阴而形成抑郁症。祖国医学博大精深，对于躁狂抑郁症的认识是很精辟的。早在2000年前，中医学的经典著作《黄帝内经》就对本病的主证一失眠有明确地论述。《灵枢。大惑论》较为详细地论述了“目不瞑”的病机，认为“卫气不得人于阴，常留于阳。留于阳则阳气满，阳气满则阳跷盛；不得人于阴则阴气虚，故目不瞑矣。”提出了失眠等躁狂抑郁症的主证，是阴阳失调所引起的。躁狂抑郁症失眠是首要原因，拥有了一个优质的睡眠，使紧张和疲劳得到恢复，许多患者焦虑、抑郁和躁狂等症状也都会随之减弱。中医治疗躁狂抑郁症失眠，有时采用疏肝解郁的方法，如中药取得了满意的临床调治效果。

姚文长

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