姚乾元：科研路上要越挫越勇

姚波

姚乾元：科研路上要越挫越勇
2016-11-24 11:32:11　来源: 人口导报(济南) 举报


（原标题：姚乾元：科研路上要越挫越勇）

　　2016年，中药现代化的重要成果“人工麝香研制及其产业化”获国家科技进步一等奖。作为人工麝香核心成分麝香酮的主要化学合成者，山东省中医药研究院研究员、现年83岁的姚乾元位列获奖名单。
　　“人工麝香研制及其产业化”从根本上解决了天然麝香长期供应不足的历史性难题，保证了400多个含麝香中成药品种的正常生产，满足了国家的重大需求。目前，人工麝香对天然麝香的替代率达99%以上，相当于少猎杀了2600多万头野生麝，年用药患者逾1亿人次。
　　虽然化学合成麝香酮的科研已成历史，但姚乾元在这过程中展现出的越挫越勇的精神，值得我们学习和敬仰。
“搞科研要知难而上”
　　1975年，山东省中医药研究所（今山东省中医药研究院）与济南中药厂（今山东宏济堂制药集团股份有限公司）共同组成课题组，开展麝香酮化学合成的攻关研究。
　　作为课题组负责人，姚乾元很快感受到了任务的艰巨。虽然这是一个“课题组”，但只有姚乾元和夫人陈雪懂得化学合成，其他成员几乎都是年轻学员，平时从事中药生产工作，对化学合成没有基本的概念。麝香酮的化学名称为3-甲基-环十五烷酮，其化学合成成功的关键，是把15个碳原子直线相连结构的首尾碳原子键合弯成环状结构。由于分子张力的关系，环合难度大，收率低。
　　姚乾元利用能阅读英、德、法、日、俄等多种专业外语的优势，很快初步掌握了国外对麝香酮的各种化学合成路线。他设计了化学合成麝香酮较短的工艺路线，采用阳极偶合和钠乳醇酮环合等反应法。但开展试验步履维艰，经过一年摸索，没有取得令人满意的结果。姚乾元并没有丝毫退却。他说：“搞科研要知难而上。我从来都充满信心，从来不认为会失败。这种方法不行，就换一种方法。”后来，经过不断摸索，姚乾元根据当时的条件，改进设计出一条原料可以在山东找到、反应条件相对容易掌握、将来宏济堂可以使用的工艺路线，并开始了新的尝试。
“要始终有一种韧性”　　
当时的条件极其简陋。化学合成涉及大量易燃易爆的有机物，不敢在楼房里进行。于是，简易的平房搭上茅草，盖上油毡纸，加上水泥制作的试验台……就在济南榜棚街的三间茅草屋里，姚乾元带领20多名课题组成员，夜以继日地开展试验。这座“试验室”冬天透风撒气，但因防火防爆不能生火炉，夏天像蒸笼，也没有设备降温避暑。这都丝毫没有阻挡姚乾元探索的脚步。他说：“搞科研要始终有一种韧性，要越难越上。”
　　化学合成麝香酮是一项不折不扣的“高危工作”。原料大多易燃易爆，且需要高温反应，却不具备精准操控的手段。尤其是关键的环合反应，需要在易燃溶剂中进行，只有在高速搅拌下才能将加入的金属钠打成极微小的钠乳。姚乾元回忆说：“有机溶液在一个大玻璃瓶子里高速旋转，瓶子咣里咣当，咣当破了怎么办？金属钠飞到哪里，哪里就会燃烧甚至爆炸，我非常担心。”
　　为保证课题组其他成员的安全，所有危险的试验，姚乾元都把自己一个人关在屋里操作，旁边放着灭火器，随时准备灭火。化学合成的每一步都十分艰难，为得到合格的中间产物，要反复试验几十次。为尽快打通路线，姚乾元丝毫不敢怠慢，带领课题组实行“三班倒”。在必须进行控制的关键时刻，姚乾元24小时坚守在试验室。实在累得不行了，就在试验桌上趴一会儿；饿了，就在隔壁食堂买几个包子吃，然后继续投入试验。整个课题组几乎没有上下班的概念，就连春节都没有放假。经过两年日夜奋战，他们克服重重困难，终于化学合成麝香酮。
“碰到困难就攻过去”
　　姚乾元课题组化学合成的麝香酮伴生有同分异构体4-甲基-环十五烷酮。此时原卫生部下发通知，要求化学合成的麝香酮纯度必须达到97%以上，不能含有同分异构体及其他杂质。课题组产品中的同分异构体被定性为非药用成分，这无疑给该化学合成路线一个沉重的打击。
　　4-甲基-环十五烷酮的化学结构和理化性质与麝香酮几乎相同，两者是一对“双胞胎”。瑞士著名化学家Stoll和Commarmont曾采用多种方法尝试将这两种物质分离，但均未成功。国内很多学者也认为，把这种同分异构体作为杂质分离出去，得到纯麝香酮的路线是很困难的。
　　此时已经到了1978年，当时若不能将同分异构体分离，课题就将前功尽废。姚乾元坚定地认为，碰到困难就要攻过去，决不能打退堂鼓。为此，他经过反复思考分析，认为两者化学结构虽然接近，但还存在结构差异，既然有差异，总应能分离。
“不成功就继续干”
　　课题组对已取得的试验数据进行了深入细致的分析，设计了10个分离溶剂系统，每个系统收集200份分离液，并重复5次同样的试验，计算下来共有上万份分离液。因为工作量实在太大，色谱分离又不能停，就“三班”轮流作业，24小时进行试验。
　　姚乾元说：“前5个系统都不成功，从第6个系统开始，每次都有一点机会、一点希望。这里面已经有了成功的苗头。我根据这些苗头，寻找分离的线索，进行调整、加强，设计出更合理的系统。”
　　早期的试验装置简单，且有一些装置不能完全密闭，有机溶剂难免对身体造成伤害。由于长期接触能造成肝损伤的氯仿，姚乾元患上了严重的胆囊炎。疼痛难忍时，他就多喝糖水，在家里躺在床上休息休息，觉得不疼了，就回到试验室继续工作。
　　这样艰苦的努力终于换来了回报。在检测到第10个分离系统的分离液时，气相色谱上出现了“双峰”。这意味着麝香酮和同分异构体是可以分离的。随后又进行了上百次的重复试验，证明所发明的拆分剂是有效的，不仅可除去同分异构体，制备出的麝香酮纯度高达99.8%，打破了Stoll等人两者不能分离的结论，还将麝香酮的收率较文献提高了两倍之多。

　　姚乾元说：“最后1000份的成功基于前面9000份的失败。这其中的工作量是非常大的，做小试的原始记录堆成了满满一座小山。当然，如果这10条路线还走不通，我就再换10条路线。不成功就继续干，我从来没有灰心，我也不怕失败。”
　　从1975年课题立项，到完成适于生产的麝香酮化学合成工艺，整个过程历时20余年。为了课题的成功，姚乾元和课题组其他成员付出了大量艰苦的努力。几十年过去了，这些勤奋拼搏的经历，已成为课题组成员温暖和持久的记忆，但他们锲而不舍的精神，将持续激励后人。
　　□本报记者耿强
　　通讯员孔健
(原标题：姚乾元：科研路上要越挫越勇)
本文来源：舜网-人口导报

彦国公后裔

         
           人工麝香研制及其产业化，是在1975年卫生部组织课题组以“绝密”项目开展了人工麝香的研制。项目基于 “化学成分类同性、生物活性一致性、理化性质近似性、安全、低毒性”的仿生学思路，创新提出人工麝香组方策略，经临床前及临床试验，成功研制出与天然麝香功效与安全性相近的人工麝香。